Grêgôriô IX phạt vạ tuyệt thông Hoàng đế La Mã Thần thánh là Friedrich II vào năm 1227 vì thái độ của nhà vua đối với Thập Tự Chinh. Tiếp liền sự treo chức là vạ tuyệt thông và những sự ngăm đe truất phế, sau khi Friedrich II phàn nàn về sự đối xử này với các quốc vương khác.

Hoàng đế đã thử một cuộc xâm lược các Lãnh thổ Giáo hoàng năm 1228, nhưng bị thất bại. Mặc dầu mang vạ trên mình, ông cầm đầu cuộc Thập tư chinh lần thứ tư và chiếm được Gierusalem bằng một thỏa hiệp với Meledin. Trở về đất Ý, ông làm hòa với Giáo hoàng (1230).

Người Rô-ma sau thời kỳ này đã nổi dậy chống lại Giáo hoàng và ông đã phải sống lưu vong ở Anagni và xin Hoàng đế Friedrich II giúp đỡ chống lại các công dân của thành phố năm 1232.

Năm 1241, Hoàng đế Friedrich II lại bị Giáo hoàng Gregorius IX phạt vạ tuyệt thông một lần nữa khi ông này ngăn cản việc triệu tập công đồng tại Roma, bằng cách phục kích bắt cóc một lúc cả đoàn xe trở các tổng Giám mục và Giám mục tới dự công đồng, và giam giữ tại Napoli. Ông đã bị Công đồng Lyon 1250 phế truất rồi chết năm 1250. Từ lúc này bắt đầu giai đoạn khuyết ngôi, nước Đức không có hoàng đế nào cho đến năm 1273.

Ông cùng xung đột với vua Henry III của Anh Quốc, và những cuộc xung đột của ông với vua nước Pháp là Louis IX đã đẩy vua đến chỗ viết Chỉ Dụ (Pragmatique sanction). Tuy nhiên, người ta cho rằng văn bản này có sau rất xa thậm chí còn là một văn bản giả mạo của thế kỷ XIV.